Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质成环，促进癌症蓬勃发展

乳腺癌的发展与载体酵素内在无序区域（IDR）的基因序列间歇开放性密切之外。各种酵素（包括核苷酸因子、核仁调节剂和RNA融合复合物）中会的IDR通过混合物-混合物二者彼此间（LLPS）产生孕育若无，冲击从线粒体产生和刺激耐受到基因序列核苷酸的无数生若无步骤。

说是的混合物-混合物二者彼此间（LLPS）是仅指混合两个不之外基因序列变异的步骤。该步骤遭遇在细胞质内，并必需产生很强各种若无理特开放性的域，这些域可以有利于乳腺癌，例如急开放性癌症的遭遇发展。在急开放性癌症中会，微管复合物（NUP98或NUP214）的反复染色体易位产生了一种间歇开放性混合体，它总是保留微管复合物 IDR——组氨酸和酪氨酸羧基（FG）的联接这样一来每一次碱基。然而，IDR如何导致基因序列错误催化反应和遭遇尚能不清楚。

2021年6月末23日，西卡罗莱纳所学校教堂山小学部 Gang Greg Wang 设计团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究者论文。

该研究者展示出二者彼此间是乳腺癌产生的转子原因，乳腺癌通过二者彼此间获得变异以建起DEHP核苷酸因子孕育若无，这同时提升了它们的基因序列组载体开放性并在裂解步骤中会抑止间歇开放性图像核仁构件的产生。该研究者是最早将二者彼此间与乳腺癌产生联系起来的研究者之一。因为在其他恶开放性中会观察到了类似的基因序列混合，评论中会阐释的组态也可以解释其他一般来说的乳腺癌。

NUP98–HOXA9包分作两个酵素基序和一个融合碱基。为了研究者NUP98-IDR在癌症遭遇中会的效用，研究者设计团队主要使用敲除了融合碱基的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种主要用途破坏相-二者彼此间孕育体的化学若无质）检视恰当。转化的NUP98-IDR（N-IDR）复合物在胃产生混合物体孕育若无。

为了再进一步评估FG每一次碱基对孕育若无产生的溶解度一般来说和多价开放性的益处，研究者设计团队催化了分作有不同数目FG每一次碱基的拆分N-IDR酵素。他们发现N-IDR包分作38个或36个FG以溶解度一般来说的形式每一次产生的混合物滴，那些包分作27个或11个FG的却不能进行二者彼此间。暗示NUP98–HOXA9中会的IDR以价依靠和溶解度依靠的形式建起LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源构件域与DNA融合，导致癌症遭遇步骤中会的基因序列肥胖。接下来，研究者设计团队通过核仁免疫沉淀和高通量基因组来评估IDR介导的二者彼此间对NUP98–HOXA9核仁载体开放性的冲击。

结果暗示， N-IDRWT/A9很强显着提升的基因序列组占有率，而与无监督聚类下定义的山岭值亚类无关。此外，宽而比较大的微提升子样山岭是N-IDRWT/A9所有别于的，并且在发育期和癌症之外基因序列硫化若无。

为了再进一步评估IDR抑止的LLPS在人口为120人体核仁载体中会的效用，他们借助了遗传学和药理学的方法，展示出IDR介导的LLPS在提升人口为120人核苷酸因子载体开放性全面开放性的因果效用，值得注意微提升子样山岭处看到的那些。暗示IDR提升混合体的基因序列组融合并且提升靶基因序列介导。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS产生核仁反转的控制能力，研究者设计团队生成了解读N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图集，洞察了DNA反转和复制彼此间的高度之外开放性。

为了未确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触频带的冲击，他们周围了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9解读细胞中会500个最强烈的N-IDRWT/A9夺取位点彼此间的相互效用除此以外。结果暗示，N-IDRWT/A9反转以完全与CTCF无关的形式产生，与二者彼此间转子组态一致。另外，N-IDRWT/A9特异开放性反转之后连通提升子和靶基因序列彼此间的连通，支持了混合核苷酸因子的IDR通过二者彼此间在微提升子样靶点和凋亡序列彼此间抑止DNA反转的论点。

综上所述，该研究者发现NUP98–HOXA9中会分作有的LLPS活开放性IDR对癌症的遭遇和DEHP基因序列解读程序的介导至关重要。这些effect由IDR的控制能力介导：1）提升核苷酸因子与基因序列组靶点的融合；2）有利于提升子和凋亡序列基因表达彼此间的长距离反转。

该研究者备有了一个DEHP变异的基本概念开放性证词，该变异在裂解步骤中会有利于LLPS转子的核苷酸因子融合和3D核仁拆分。由于分作IDR的LLPS活开放性化学键与广泛的乳腺癌有关，该研究者阐释的组态也可以解释其他一般来说的乳腺癌。

早期出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.